终于怀孕了,我该用瑞白保胎吗
现代社会的快节奏，让大家对怀孕这种自然生理过程都变得急功近利起来。
三个月不避孕，没怀上就开始焦虑;
月经一晚，赶紧去药店买张试纸测一测;
确定怀上了，但凡有少量出血、腰酸、肚子胀，就无比慌张，到了医院，不把抽血、超声检查都做全，就不安心……
医生每天听到最多的就是：
“医生，我这个孩子保不保得住”;“有没有什么好用的保胎药?”
似乎怀孕后的保胎，成为一种「不让孩子输在起跑线上」的必要步骤。
流产的发生率在10-15%，这不是个小概率事件，有先兆流产症状和有过流产史再怀孕的人数不少，这些人就构成了庞大的“保胎”人群。在中国，保胎已经成为了一个产业，有形形色色让人眼花缭乱的，各种的上下游保胎产品和服务，有专门的保胎医生和病房，还有专门的保胎食物，还有各种三姑六婆的保胎经验，真的好神奇啊。
在保胎方面，有太多的荒诞离奇的说法和没有任何循证医学证据的做法。对于很多的保胎患者来讲，好像不吃药不打针就不算是保胎，尤其是最近保胎圈中问得较多的“瑞白保胎真的可靠吗?”被问得多了，小编决定梳理一下目前国内外的研究进展，为大家解读一下瑞白保胎到底有没有用?等等……
度娘一搜，我们不难知道，瑞白是重组人粒细胞刺激因子注射液(rhG-CSF)，又俗称“升白针”，主要的适应症为癌症化疗和骨髓移植等原因导致中性粒细胞减少症。近年来，它又因能够促进血管生成和降低子宫内膜细胞凋亡活性，因此，一跃成为治疗薄型子宫内膜的“闪耀明星”。
而且，G-CSF还能通过调控子宫内膜中的免疫细胞的活性，在胚胎着床和维持妊娠中发挥作用。虽然目前还没有任何的循证医学证据，但是依然还是有很多学者对具有复发性流产(RM)和反复种植失败(RIF)史的患者进行瑞白治疗。那么，瑞白保胎效果到底好不好?
为了让大家搞清楚，小编把近20年有关瑞白肌肉注射保胎的文章都仔细的阅读了一遍，各说纷纭，有说有效果的，有说没效果的，这些矛盾的结果在于干扰因素太混杂。值得庆幸的是，最新的一项多中心(21个中心)、双盲的随机临床试验(RCT)研究给我们提供了可靠的信息。在这个RCT研究中，学者对150名不明原因的RM患者(uRM)随机分为G-CSF组(n = 76)和安慰剂组(n = 74)，G-CSF组患者从早孕期3周-5周开始皮下注射130 ug, 直至孕9周。结果显示，与安慰剂组比较，G-CSF治疗组的活产率、临床妊娠率、继续妊娠率和流产率均没有显著影响(图1)[1]。这一研究结果也进一步证实了欧洲人类生殖与胚胎学学会(ESHRE)在2018年发布的指南[2]，其中明确提到没有充足的证据表明G-CSF可用于改善反复妊娠丢失患者的临床结局(图2)，这是国际专家对于反复妊娠丢失患者瑞白保胎的一个权威的共识。
图1. uRM患者rhG-CSF治疗后妊娠结局情况
(数据摘自Eapen A et al., Hum Reprod, 2019)
图2. 2018年ESHRE指南中关于不明原因复发性流产患者G-CSF治疗的建议
但是，好像没人去查文献，都不停的问医生到底要不要打瑞白。
好吧，那我们再来看看瑞白在RIF中的治疗效果吧。少数研究发现G-CSF能够通过改善子宫内膜厚度，提高生化妊娠率、胚胎着床率从而改善RIF患者的妊娠结局。但大多数回顾性研究和系统性综述表明，G-CSF治疗并不能显著提高RIF患者的临床妊娠率和活婴出生率，也不能显著降低患者的流产率。而且，最近的一项RCT研究将157名不明原因的RIF患者分为G-CSF组(n = 82)和生理盐水组(n = 75)，结果发现，与生理盐水组相比，G-CSF组患者的临床妊娠率、活产率、流产率和子宫内膜厚度等均无显著差异(图3)[3]。
图3. 不明原因RIF患者rhG-CSF治疗后妊娠结局情况
(数据摘自Kalem Z et al., An Rct. Sci Rep, 2020)
可能到此时，我们会发自心底的唏嘘，难道我们“保了个寂寞”? 但还是有很多人是宁愿信其有，也不愿信其无，所以医生也只好顺水推舟开肌肉注射的瑞白。但有没有想过一个问题：瑞白这样打下去安全吗?
我们去网上查查，会有很多所谓的瑞白保胎的嘘头，这些都是没有确切的循证医学证据支持的，很多都是瞎扯，我都懒得去一个一个的找证据反驳了。目前关于瑞白保胎的不良事件或副作用还没有研究进行系统性回顾和综述分析，但是还是有部分研究报道了瑞白在保胎过程中出现的副作用。早在2009年的一项RCT研究就报道了约3.4%的RM患者G-CSF治疗后出现皮疹，6.9%的患者出现白细胞增多症，而对照组并未出现这些症状(图4)[4]。
图4. RM患者G-CSF治疗后出现皮疹和白细胞增多症的比例
(数据摘自Scarpellini F et al., Hum Reprod, 2009)
随后，2015年的一项观察性研究报道，在粒细胞减少综合征的怀孕的患者中，G-CSF治疗组的90个新生儿中有5.5%的新生儿出现与早产相关呼吸窘迫综合征，而对照组中的101个新生儿中并未出现该病症(表1)[5]。
表1. 孕期皮下注射G-CSF和未治疗组新生儿并发症的比较
(数据摘自Boxer LA, et al., Obstet Gynecol, 2015)
2017年，一篇临床通讯文章中报道，一位经历过三次晚期流产的患者在第四次怀孕过程中使用了rhG-CSF进行保胎后，其右大腿和左小腿处出现了坏疽性脓皮症(图5)[6]。
图5. G-CSF保胎中患者出现坏疽性脓皮症
(图片来自Weiß KT et al., J Dtsch Dermatol Ges, 2017)
那么，我们再来看看2019年这项多中心随机双盲RCT研究，该研究发现在经瑞白保胎后的RM患者同时出现多种母体不良事件的概率高于未治疗组(68.4% vs. 58.1%)，这些不良事件主要包括怀孕期、围产期、产褥期不良反应，生殖系统和乳房功能障碍，胃肠道功能障碍，术后并发症，皮肤病和免疫系统疾病等(图6)，其中约5.2%的患者在瑞白治疗后出现了严重不良事件(如呼吸系统障碍、胸腔和纵膈功能障碍)(图1)[1]。
图6. uRM患者在孕3周至孕9周时经G-CSF治疗后出现的副作用情况
(数据摘自Eapen A et al., Hum Reprod, 2019)
虽然这些不良反应事件在保胎中并不是普遍现象，但瑞白保胎的有效性和安全性还需要更多严谨的研究来检验。其实大家都明白，大多数的医生是好的，滥用和乱用保胎只是少数，有的是出于无奈，有的是出于无知，所以科普很重要。
此时，你可能还会问：“那我到底能不能用G-CSF治疗呢?”
最后，小编还是要特别强调一点，目前的临床证据显示肌注瑞白保胎并不会对保胎带来益处。在妇产科领域，虽然有一定的基础研究提示G-CSF可能对改善薄型内膜有帮助，但还需要更多好的临床对照研究去验证。因此，我们需根据自身的情况，在和医生充分讨论与知情的情况下去尝试这些新的药物和疗法。
参考文献：
[1] Eapen A, Joing M, Kwon P, Tong J, Maneta E, De Santo C, Mussai F, Lissauer D, Carter D; RESPONSE study group. Recombinant human granulocyte- colony stimulating factor in women with unexplained recurrent pregnancy losses: a randomized clinical trial. Hum Reprod, 2019, 34(3):424-432.
[2] ESHRE Guideline Group on RPL, Bender Atik R, Christiansen OB, Elson J, Kolte AM, Lewis S, Middeldorp S, Nelen W, Peramo B, Quenby S, Vermeulen N, Goddijn M. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Hum Reprod Open, 2018, 2018(2):hoy004.
[3] Kalem Z, Namli Kalem M, Bakirarar B, Kent E, Makrigiannakis A, Gurgan T. Intrauterine G-CSF Administration in Recurrent Implantation Failure (RIF): An Rct. Sci Rep, 2020, 10(1):5139.
[4] Scarpellini F, Sbracia M. Use of granulocyte colony-stimulating factor for the treatment of unexplained recurrent miscarriage: a randomised controlled trial. Hum Reprod, 2009, 24(11):2703-8.
[5] Boxer LA, Bolyard AA, Kelley ML, Marrero TM, Phan L, Bond JM, Newburger PE, Dale DC. Use of granulocyte colony-stimulating factor during pregnancy in women with chronic neutropenia. Obstet Gynecol, 2015, 125(1):197-203.
[6] Weiß KT, Berneburg M, Santjohanser C, Karrer S. Pyoderma gangrenosum on G-CSF (lenograstim) treatment during pregnancy. J Dtsch Dermatol Ges, 2017, 15(6):654-656.
